全球RNA药物研发概览
栏目:行业动态 发布时间:2018-12-04

上周美股Arrowhead 因为在2016 欧洲肝病学会学术年会上Arrowhead发布旗下乙肝候选药物ARC-520 临床IIb期积极数据股价连着涨了几天其实呢这和2015年9月24日发布的临床IIa的数据差不多资本市场反应也类似

根据最基本的中心法则生物信息由DNA到RNA再到蛋白最终由蛋白执行生物功能目前有的药物基本都是作用于蛋白如酶GPCRRTK离子通道在蛋白水平调控生物通路RNA药物在蛋白水平的上游RNA水平调控生物途径达到治疗的目的
目前RNA的药物主要有4类siRNAASO核酸适配体miRNA
作用机理区别如下

SiRNA药物是现在RNA药物最主流的类型自从Andrew Fire和Craig Mello于1998年在线虫中首次揭示了RNAi现象后RNAi研究极度升温随后开始有公司开发siRNA药物2004 年美国Opko 公司开发了治疗湿性老年性黄斑变性的siRNA 药物Bevasiranib首次进行了与siRNA 相关的临床实验自此以后siRNA 作为基因治疗药物得到人们广泛的关注随即siRNA药物研发进入疯狂期制药巨头罗氏默克辉瑞赛诺菲雅培等进入这一领域Andrew Fire和Craig Mello发现获得2006年诺奖后更是激励了一堆公司进入这一领域Opko的Bevasiranib也被寄予厚望但是随着研究的深入各巨头逐渐发现siRNA成药极难要么药效不好要么会产生严重的自身免疫反应OPKO公司于2009年3月6日也宣布终止Bevasiranib用于湿性老年性黄斑变性病wet―AMD的Ⅲ期临床试验研究随即siRNA药物研发进入低谷2010年已经在RNAi技术研发中投入了将近5亿美元的罗氏制药终止了RNAi的内部研发2011年辉瑞和雅培退出RNAi治疗领域默克也关闭了他们在2006年耗资11亿美元从Sirna Therapeutics公司得到的RNAi实验室
这些年随着siRNA在递送技术上的不断改进逐步又升温siRNA药物目前集中了RNA药物领域最优秀的多个公司例如AlnylamTekmira等目前大多采用tuschl法则19nt+dtdt的设计方案

图片来自OliX Pharmaceuticals, Inc.SiRNA药物核心技术除了设计方法外因为siRNA 经静注后易被核酸酶降解肾清除率高细胞摄取效率差临床应用受到限制因此选择安全稳定的转运载体将其递送到靶组织靶细胞才能发挥药效一般siRNA 的转运载体分为病毒载体和非病毒载体: 病毒载体具有较高的转染效率但会引起机体免疫反应; 非病毒载体材料来源广泛化学结构可控易大量制备目前各公司采用的非病毒的载体及大致结构主要为


图片来自cnki

各公司递送平台

来自广发证券去年年初的研究报告小核酸大市场
虽然中间有一些明显的错误
但可以找一下看一下了解一下整体还可以
Alnylam 研发管线及进度http://www.alnylam.com/product-pipeline/
其他的公司可以去官网看研发管线和进度
Arrowhead
Benitec Biopharma
callmmune
Dicerna
Gradalis
为shRNA
Quark
RXi
Senesco
Silence Therapeutics
Silenseed
Tekmira
第二种类型是ASO
antisense oligonucleotide也简称asONAON即反义寡核酸ISIS制药因与恐怖组织重名现改名Ionis是这一领域绝对的霸主1998年第一个反义药物VitraveneFomivirsen被美国FDA批准通过这是一种硫代磷酸酯DNA用来治疗由巨细胞病毒Cytomegalovirus引起的艾滋病人的视网膜炎但是它的用处非常稀少以至于只为ISIS制药公司和Novartis公司2001年带来了15万7千美元销售收入后来退出市场了
2013年ISIS制药与Genzyme上市了KynamroMipomersen第二个反义寡核苷酸用于治疗一种罕见的纯合家族高血脂症HoFH作为降脂药物和饮食的辅助药物以降低低密度脂蛋白胆固醇载脂蛋白B总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇
Mipomersen sodium是一种合成的硫代磷酸寡核苷酸phosphorothioate oligonucleotide钠盐20个核苷酸的RNA与DNA杂合链其序列为5-GCCUCAGTCTGCTTCGCACC-3
具体结构信息可以去drugbank上查询

另外一个已经上市的反义寡核酸药物也是ISIS制药的AlicaforsenAlicaforsen 是ICAM-1的反义寡核苷酸用于治疗慢性肠炎; 结肠袋炎

Ionis研发管线http://www.ionispharma.com/pipeline/

其他的反义寡核酸药物包括AganirsenIRS1抑制剂Gene SignalBelagenpumatucel-LTGFB2抑制剂NovaRxDrisapersenDMD调节剂GSKCustirsenCLU抑制剂OncoGenexKappaproctNFKB1抑制剂InDexTrabedersenTNFSF13抑制剂Antisense Pharma.

核酸适配体

核酸适配体和抗体的性质类似第一个上市的是2004年12月FDA批准的MacugenPegaptanibEyetech和Pfizer)是VEGF-A165 单体的寡核苷酸(RNA Aptamer)用于湿性 AMD
另外还有抗血栓形成的核酸适配体ARC183抗肿瘤药物是AS1411英国Antisoma制药

MiRNA药物
MiRNA是近年来研究相当火热的一类ncRNA随着研究深入已经有多个药物进入临床和siRNA药物一样最重要的是递送平台处于领先的如miRagen已经打算上市了<